En 1656, Louis XIV confia à l'architecte Libéral Bruant la construction d'un hôpital à l'emplacement du petit arsenal, où l'on fabriquait la poudre pour les munitions, surnommé la « Salpêtrière ». Les travaux de construction débutèrent en 1658, et en 1666, faute d'argent, ils furent interrompus. En 1669, ils furent repris et le sous les ordres de Louis Le Vau.

La Salpêtrière fut le premier et le plus grand des établissements de l'Hôpital général de Paris, institution voulue par les dévots du Saint-Sacrement, et destinée au « renfermement » des mendiants.

La Pitié Salpêtrière est le meilleur hôpital de France selon Newsweek. C'est ce qu'il ressort de son classement 2020 des meilleurs hôpitaux réalisé alors que les hôpitaux du monde entier ont dû faire face à la pandémie de coronavirus. Cette classification est basée sur trois éléments : les recommandations d’experts médicaux (docteurs, directeurs d’hôpitaux et professionnels de santé), les résultats des enquêtes menées auprès des patients et les principaux indicateurs de performance médicale.

Dans le classement des 100 meilleurs hôpitaux du monde, l'hôpital universitaire de la Pitié Salpêtrière s'illustre en arrivant en 12e position avec un score de 92,2%.